Xena Giada Pappalardo
Ciclo: XXXIV
Data inizio: 01/01/2019
Curriculum: Biomolecolari
Borsa: UniCT - senza Borsa
Titolo tesi: A systems biology approach to analyze transcriptional regulation in healthy and pathology. ARACNe-based networks to infer expression signature in Amyotrophic Lateral Sclerosis and transcriptional analysis of VDAC genes expression.
Abstract: La vasta produzione e analisi di dati genomici sta avanzando verso un nuovo paradigma biomedico che include strategie di ricerca complementari di biologia dei "sistemi", "sintetica" e "reverse engineering" per simulare e interrogare la regolazione del complesso sistema biologico in varie circostanze. Alcune variazioni gene-ambiente riflettono una differenza misurabile dei livelli di trascrizione tra il tratto normale e quello malato. Sulla base di questo presupposto, una corrispondenza tra i livelli di RNA dei regolatori, vale a dire i "fattori di trascrizione" (TF), e i geni bersaglio che controllano può essere individuata e utilizzata per costruire una rete di regolazione genica (GRN) per identificare cambiamenti regolatori fenotipici specifici e perturbazioni delle vie molecolari. La rappresentazione in rete delle coppie TF-target aiuta a scoprire alcune potenziali interazioni alla base dei meccanismi patologici che possono essere manipolati per ripristinare la condizione sana. Il progetto della tesi di dottorato di ricerca mira a costruire la prima mappa trascrizionale della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) utilizzando ARACNe, un algoritmo di ricostruzione della rete, analizzando circa 800 profili ematici trascrizionali dal dataset GSE11268 di pazienti con SLA e di soggetti neurologicamente sani. Per ottenere dei modelli più realistici, le matrici delle varie reti sono state assemblate in modo da identificare dei criteri fenotipici della stratificazione della popolazione SLA (in base al sesso, alla forma di insorgenza della malattia, al tempo di sopravvivenza), e poi esaminate con varie metriche statistiche. Abbiamo effettuato l'analisi di pathway enrichment associata a ciascuna rete per confrontare il ‘ricablaggio’ specifico dei principali processi biologici del fenotipo osservato. Abbiamo anche caratterizzato le sottoreti patologiche e sane di alcuni geni hub per scoprire un nuovo gene della malattia (VDAC3) e per delineare il ruolo di altri geni della SLA (TP53, SOD1, ALS2) e dei loro vicinati genici. Un successivo lavoro ha invece riguardato un approccio integrativo all'analisi dei dati genomici, trascrittomici ed epigenomici dei geni VDAC1, VDAC2 e VDAC3 nei mammiferi. Abbiamo prima confrontato la struttura e la funzione delle tre isoforme geniche e dei loro elementi regolatori tra Homo sapiens e Mus musculus. L'identificazione di diversi modelli di espressione di ciascuna isoforma VDAC e la caratterizzazione di distinti siti di legame del fattore di trascrizione in ciascun promotore VDAC ha suggerito l'attivazione di specifici meccanismi regolatori contesto-dipendenti. La regolazione trascrizionale ha anche rivelato che l'isoforma umana più abbondante di VDAC1 è correlata ad una minore metilazione del promotore. L’analisi in silico è stata di supporto per evidenziare la funzione mitocondriale specializzata e i meccanismi di regolazione della famiglia delle proteine VDAC.
Tutor: Nicosia
Data Conseguimento Titolo: 21-07-2022
Linkedin: https://www.linkedin.com/in/xena-giada-pappalardo-6b289233b/
Email: xenagiada.pappalardo@unict.it
Periodi all'estero- Sede e data: Department of Biochemistry, Sanger Building, University of Cambridge (UK) Dal 30 Aprile al 30 Giugno 2019 e dal 22 Settembre al 22 Dicembre 2019.
Esperienze post-Dottorato ed attuale occupazione: attuale assegnista di ricerca UniCT (BIOMETEC) Progetto PRIN 2022 “Deciphering the molecular basis of VDAC-Hexokinase interaction”