Lucia Ciranna

Linee di ricerca

Dal 2009 a oggi : Alterazioni della plasticità sinaptica, difetti di apprendimento e comportamento autistico in un modello animale della Sindrome del Cromosoma X Fragile (FXS): nuove prospettive terapeutiche basate sull’attivazione di recettori per la serotonina.

Utilizzando la tecnica elettrofisiologica del patch clamp, il mio gruppo di ricerca ha dimostrato che l’attivazione di recettori 5-HT7 per la serotonina modifica l’eccitabilità di neuroni ippocampali e induce una reversione della depressione a lungo termine indotta da recettori metabotropi per il glutammato (mGluR-LTD) (Costa et al., 2012), una forma di plasticità sinaptica che svolge un ruolo cruciale nell’apprendimento e nella flessibilità comportamentale e che risulta patologicamente aumentata in un modello murino della sindrome FXS, patologia genetica caratterizzata da disabilità intellettiva, autismo ed epilessia. Utilizzando questo modello, abbiamo dimostrato che l’attivazione di recettori 5-HT7 inibisce la mGluR-LTD (ripristinando la plasticità sinaptica a livelli simili a quelli di topi sani) e corregge alterazioni nelle spine dendritiche, difetti di apprendimento e comportamento autistico, aprendo nuove prospettive terapeutiche per la sindrome FXS (Ciranna and Catania, 2014; Costa et al., 2015, 2018). Le nuove prospettive aperte dal nostro lavoro sono state messe in rilievo da Osterweil, Kind e Bear (Biological Psychiatry 2012; 72: 895-897). Abbiamo identificato il meccanismo d’azione e alcuni importanti messaggeri intracellulari alla base degli effetti indotti dai recettori 5-HT7 (Costa et al. 2018; 2021). Abbiamo inoltre che scoperto che il PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide) un peptide cerebrale noto per le sue proprietà neurotrofiche e neuroprotettive, è anch’esso capace di correggere la plasticità sinaptica alterata nell’ippocampo del modello FXS murino (Costa et al., 2018; Ciranna and Costa 2019; Ciranna et al., 2021) e potrebbe quindi diventare uno strumento terapeutico per la sindrome FXS, per la quale non esiste ancora una terapia specifica.

In collaborazione con gruppi di ricerca internazionali, abbiamo contribuito a chiarire numerosi meccanismi alterati nel cervello di modelli animali della sindrome FXS (D’Antoni et al., 2014; Aloisi et al., 2017; Maurin et al., 2019) e di altre patologie con deficit cognitivi (Leggio et al., 2021).

Dal 2003 a oggi: Modulazione della trasmissione sinaptica mediata da glutammato nell’ippocampo. Abbiamo studiato l’effetto fisiologico dei neuropeptidi endogeni PACAP e VIP sull’attività neuronale in vivo e sulle correnti sinaptiche mediate da attivazione di recettori AMPA nella sinapsi fra le fibre collaterali di Schaffer e i neuroni piramidali CA1 in fettine di ippocampo di ratto.  Abbiamo osservato che il PACAP e il VIP modulano la frequenza di scarica neuronale (14) e la trasmissione sinaptica (15,24) nell’ippocampo; abbiamo identificato i recettori responsabili degli effetti da noi osservati (PAC1 e VPAC2) e il meccanismo d’azione intracellulare (cAMP/PKA). I nostri risultati dimostrano che questi due neuropeptidi, precedentemente considerati ormoni e/o fattori neuroprotettivi, sono anche capaci di modulare la trasmissione sinaptica e probabilmente influenzano le funzioni dell’ippocampo, struttura cerebrale principalmente coinvolta nell’apprendimento e nella memoria.

In un altro studio in patch clamp, abbiamo caratterizzato gli effetti della 5-HT sulla trasmissione sinaptica nell’ippocampo, dimostrando che l’attivazione di recettori 5-HT1A inibisce le correnti sinaptiche mediate da recettori AMPA, agendo a livello sia pre- che post-sinaptico. Al contrario, l’attivazione di recettori 5-HT7 aumenta l’ampiezza delle correnti sinaptiche agendo a livello esclusivamente post-sinaptico (26). Questi effetti da noi descritti potrebbero costituire i meccanismi fisiologici alla base degli effetti opposti indotti dall’attivazione di recettori 5-HT1A e 5-HT7 sull’apprendimento, precedentemente osservati in studi comportamentali in vivo.

Dal 2007 a oggi: Studio elettrofisiologico degli effetti di nuovi ligandi per i recettori ionotropi del glutammato di tipo AMPA o NMDA. Utilizzando la tecnica del patch clamp su fettine di ippocampo di ratto, abbiamo caratterizzato gli effetti elettrofisiologici di molecole di nuova sintesi sulle correnti indotte da attivazione di recettori AMPA o NMDA in neuroni piramidali della regione CA1. Questi studi hanno permesso di identificare diverse nuove sostanze ad azione antagonista sui recettori AMPA (20, 23) o NMDA (21,22,25,28) e di correlare i loro effetti biologici agli studi di modellizzazione di struttura e ai saggi di affinità di legame ai recettori.

1995-2006 : Effetti della 5-HT e della NA in strutture del sistema nervoso centrale deputate al controllo del movimento. Abbiamo effettuato registrazioni extracellulari in vivo per studiare gli effetti della 5-HT e della NA sull’attività elettrica neuronale e le loro interazioni con il glutammato e con il GABA nel nucleo rosso del mesencefalo (7,8,10,11,12,16). Abbiamo inoltre caratterizzato gli effetti delle due monoammine nei nuclei cerebellari (13) e nei nuclei motori talamici (18) e gli effetti della 5-HT nella sostanza reticolare bulbare (17). Nella maggior parte di queste strutture, abbiamo osservato che l’attivazione di recettori alfa-2 adrenergici riduce la frequenza di scarica neuronale e potenzia gli effetti inibitori del GABA, mentre l’attivazione di recettori beta-adrenergici induce effetti eccitatori e modula in maniera diversa gli effetti mediati da recettori  GABAA et GABAB. Nelle stesse strutture, la 5-HT riduce o aumenta l’attività neuronale attivando rispettivamente recettori 5-HT1A o 5-HT2. Inoltre, la 5-HT è capace di ridurre la trasmissione glutammatergica e di potenziare gli effetti inibitori del GABA (19). Dal punto di vista funzionale, abbiamo osservato che l’applicazione di 5-HT nei nuclei vestibolari laterale e spinale aumenta il tono dei muscoli estensori e riduce il tono dei muscoli flessori degli arti superiori (9). L’insieme di questi risultati dimostra che la 5-HT e la NA svolgono un ruolo modulatorio molto articolato su numerosi centri nervosi deputati al controllo motorio.

1990-1994 : Effetti della 5-HT e della NA sui canali voltaggio-dipendenti per il Ca2+ in cellule melanotrope del lobo intermedio dell’ipofisi. Utilizzando la tecnica del patch clamp su colture di cellule melanotrope di maiale e di ratto, abbiamo dimostrato che queste cellule esprimono recettori 5-HT1A e 5-HT1C funzionali, tramite i quali la 5-HT inibisce le correnti di calcio (Ca2+) voltaggio-dipendenti. Analizzando le proprietà cinetiche e farmacologiche delle correnti di Ca2+, abbiamo osservato che la 5-HT inibisce selettivamente una corrente di tipo L e una corrente di tipo Q e abbiamo identificato il meccanismo d’azione (attivazione di una proteina G sensibile alla tossina della pertosse e modulazione diretta dei canali per il Ca2+) (4,5,6). I nostri dati suggeriscono che la 5-HT, modulando l’ingresso dello ione Ca2+ nelle cellule melanotrope, partecipi al controllo fisiologico della secrezione ormonale ipofisaria.

1990-1992: Funzione fisiologica della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NA) nel controllo dell’attività dei nuclei vestibolari: studio elettrofisiologico in vivo e applicazione microiontoforetica di agenti farmacologici. I nostri dati mostrano che l’attività elettrica dei neuroni vestibolari è rispettivamente stimolata e inibita dall’attivazione di recettori 5-HT2 e 5-HT1A (2), mentre l’applicazione di NA induce esclusivamente effetti inibitori tramite recettori alfa-2 adrenergici (3). Abbiamo inoltre dimostrato l’esistenza di una interazione fra il glutammato e la 5-HT nella modulazione dell’eccitabilità dei neuroni vestibolari (1). Gli effetti da noi osservati suggeriscono che le monoammine 5-HT e NA potrebbero partecipare al controllo dei movimenti oculari e dei rifllessi posturali, le principali funzioni fisiologiche controllate dai nuclei vestibolari.

Partecipazione a Comitati Editoriali: Frontiers in Cellular Neuroscience; International Journal of Neurology Research; Current Neuropharmacology; Frontiers in Molecular Neuroscience.

Revisione di progetti di ricerca, PhD applications e PhD thesis:

2004: Health Research Board, Ireland (PhD Training Sites 2004).

2012: Wellcome Trust/ DBT India Alliance.

2013: MIUR progetti PRIN 2012 e FIRB 2013; Fondazione Cassa di Risparmio di Puglia.

2015: Fondation pour la Recherche Médicale (France), call “Pathophysiology of Psychiatric Diseases.

2017: Medical Research Council (U.K.). Research grant call: “MRC-Industry Asset Sharing Feb 2017”.

2017: National Science Center (Poland), call: “OPUS”.

2018: Medical Research Council (U.K.), call: “Research Boards Jan 2018 Submissions”.

2017: Valutatore Tesi di Dottorato (PhD; candidata: Gambino Giuditta) in Biomedicina e Neuroscienze, Università di Palermo (Italia).

2017: Valutatore Tesi di Dottorato in Neuroscienze (PhD; Candidata: Valeria Pecoraro), Universitas Miguel Hernandez, Alicante (Spagna).

2017: Valutatore Tesi di Dottorato in Neuroscienze (PhD; candidata: Valentina Pallottini), Université Louis Pasteur, Strasburgo (Francia).

2018-2021: Membro del Comitato Valutatore (Thesis Follow-up Committee, TFC) per il dottorato di ricerca (PhD) del candidato Sebastien Delhaye, Université de Nice Sophia-Antipolis, Nice, (Francia).

2020: Membro del Comitato Valutatore per il National Science Center (Poland), call OPUS-18, NCN panel NZ4.

2021: Membro del Comitato Valutatore per il National Science Center (Poland), call: OPUS, Reg. n. 2021/41/B/NZ4/02603, NCN panel NZ4.

2022: Membro del Comitato Valutatore per Wellcome trust/DBT India Alliance Fellowship application review (IA/I/22/1/506224).

2023: Membro del Comitato Valutatore per il National Science Center (Poland), call: PRELUDIUM-22,Reg.n.2023/49/N/NZ4/02660, NCN panel NZ4.

2024: Valutatore Tesi di Dottorato in Scienza del Farmaco (PhD; candidato: Kardelem Dalim Filiz), Università degli Studi di Napoli Federico II (Italia).

2026: Valutazione di n.1 progetto di ricerca, Bando INVITO A PRESENTARE PROGETTI DI RICERCA DI BASE Legge Regionale n. 7/2007 “Promozione della Ricerca Scientifica e Innovazione Tecnologica in Sardegna”.

Valutazione di testi scientifici

Dal 2015 a oggi: membro della Giuria del Premio Nazionale di Divulgazione Scientifica, Associazione Italiana del Libro.

Affiliazione a società scientifiche:

Society for Neuroscience (SfN); Società Italiana di Neuroscienze (SINS); Società Italiana di Fisiologia (SIF); European Mind and Metabolism Association (EMMA).

Incarichi istituzionali

Dal 2019 a oggi: Referente per la Terza Missione del Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche, Università di Catania.

Guida alle tesi di laurea

Regole per la stesura della tesi

1. La tesi è un trattato intorno all’argomento indicato dal titolo: quindi bisogna centrare la dissertazione sull’oggetto principale indicato dal titolo e non andare fuori tema.
2. La tesi ha un punto di partenza (letteratura precedente, illustrata nell’introduzione), una ipotesi (scopo del lavoro), uno svolgimento (materiali e metodi, risultati) e delle conclusioni. Si tratta di una dissertazione che deve portare il lettore alle conclusioni indicate dall’autore: quindi deve essere estremamente chiara e avere un filo logico assolutamente rigoroso: ogni frase deve avere un significato preciso ed essere legata alla frase precedente e a quella successiva. Perfino ogni singola parola ha un significato preciso e va scelta con cura: i sinonimi hanno sfumature diverse e fra tutti va scelto il più adatto.
3. La tesi deve essere leggibile senza fatica: curare benissimo ortografia, grammatica, costruzione della frase in un buon italiano.
4. La tesi deve essere gradevole da leggere, comprensibile ai non addetti ai lavori e interessante. Bisogna usare uno stile scientificamente rigoroso ma nello stesso tempo semplice e attrarre l’interesse del lettore. Ogni singola frase deve essere comprensibile e la sua presenza nel testo deve avere un motivo preciso; altrimenti è meglio toglierla perchè farebbe perdere il filo logico.
5. Rigore scientifico: le frasi approssimative non hanno carattere scientifico. Es: “gli scienziati hanno ampiamente studiato i diversi tipi di memoria”: questa affermazione non va bene perché non indica quali scienziati, cos’hanno fatto e di quali tipi di memoria si tratta. Per ogni affermazione, inoltre, deve essere indicata la fonte bibliografica (l’articolo o il libro da cui l’informazione è stata presa; vedi sotto).
6. Creare la pagina del titolo come indicato nel file di esempio.
7. Creare la struttura della tesi, suddividendola in capitoli e ciascun capitolo in paragrafi, ciascuno avente un titolo. Il titolo dei paragrafi deve avere uno stile scientifico e non giornalistico (es: “Ma che cos’è la serotonina?” non va bene; “la serotonina: struttura e funzioni” va bene). Creare un  indice con i numeri di pagina (come nel file di esempio indice); questo aiuta anche a riordinare le informazioni. La struttura per una tesi sperimentale è la seguente:

• Frontespizio
• Indice
• Introduzione (suddivisa in paragrafi e sottoparagrafi)
• Obiettivo dello studio
• Materiali e metodi
• Risultati
• Discussione
• Bibliografia

Obiettivo dello studio: è un paragrafo breve (mezza pagina- una pagina al massimo) ma molto importante. Viene subito dopo l’introduzione: date le premesse dell’introduzione, in questo paragrafo bisogna fare il punto della situazione e spiegare lo scopo della ricerca e quello che si era progettato di fare.

1. Fin dall’inizio della stesura, inserire le citazioni bibliografiche per ogni frase: da dove sono state prese le informazioni? Si devono citare fra parentesi le fonti indicando solo il nome del primo autore (seguito da et al., se ci sono altri autori) e l’anno di pubblicazione; esempio: (Costa et al., 2012). Bisogna poi creare una lista delle citazioni, che costituiranno l’ultimo capitolo della tesi (Bibliografia). Nel capitolo della bibliografia, tutte le citazioni vanno inserite in maniera completa (tutti gli autori, anno di pubblicazione, titolo, nome della rivista, numero e pagine, come indicato nel file di esempio). Le citazioni vanno elencate in ordine alfabetico secondo il cognome del primo autore. E’ possibile usare softwares specifici, ad esempio EndNote o Reference Manager.
2. Quando la tesi è completa, bisogna ancora controllare tutta la bibliografia: verificare se le citazioni inserite lungo il testo sono presenti nell’elenco finale e viceversa (OK se tutte le ref dell’elenco finale sono citate nel testo; se non lo sono, bisogna toglierle).
3.  Taglia dei caratteri: almeno 12. Interlinea 1.5; Allineamento paragrafo: giustificato.
4. Numerare le figure e inserire le didascalie.

Prof. Lara Costa, Prof. Associato di Fisiologia, Università di Messina